Definicja endometriozy obejmuje przewlekłą chorobę narządów płciowych kobiety, w której dochodzi do tego, że komórki błony śluzowej macicy, czyli endometrium, pojawiają się poza ich fizjologicznym umiejscowieniem. Endometrioza występuje poza jamą macicy. Zmiany te określa się jako ogniska endometriozy. Tworzy je tkanka endometrialna wraz z podścieliskiem, która budową i czynnością przypomina endometrium znajdujące się właśnie wewnątrz macicy.
W przebiegu choroby komórki endometrium lokalizują się w różnych miejscach organizmu, choć najczęściej w obrębie miednicy mniejszej. Ogniska endometriozy mogą występować na jajnikach czy przegrodzie odbytniczo-pochwowej, a także w jamie otrzewnej czy rzadziej poza jamą brzuszną, np. na przeponie, opłucnej czy osierdziu.
Obecna poza jamą macicy tkanka endometrialna zachowuje swoją aktywność hormonalną i reaguje na zmiany zachodzące w cyklu miesiączkowym. Prowadzi to do cyklicznych, mniejszych krwawień, przewlekłej reakcji zapalnej, powstawania zmian, blizn i zrostów oraz zaburzeń stosunków anatomicznych narządów w miednicy mniejszej.
Endometrioza jest jedną z najczęstszych przyczyn przewlekłych dolegliwości bólowych w miednicy mniejszej oraz istotnym czynnikiem obniżającym płodność. Ponadto, jest jedną z częstszych przyczyn hospitalizacji na oddziałach ginekologicznych, a także drugą po mięśniakach przyczyną histerektomii.
Endometrioza występuje u około 6-10% kobiet w wieku rozrodczym. W grupie kobiet i nastolatek z przewlekłym bólem miednicy mniejszej choroba może dotyczyć nawet 50-60% pacjentek, natomiast wśród kobiet z niepłodnością – około 50%.
Z tego artykułu dowiesz się o:
Przyczyny i czynniki ryzyka endometriozy
Przyczyny endometriozy nie zostały jednoznacznie określone. Choroba ta jest schorzeniem o złożonej i wieloczynnikowej etiologii. W jej rozwoju uczestniczą zarówno czynniki genetyczne, jak i zaburzenia hormonalne, nieprawidłowa odpowiedź układu odpornościowego oraz czynniki środowiskowe. Endometrioza bywa często określana jako choroba cywilizacyjna.
Jedną z najczęściej przywoływanych teorii jest mechanizm wstecznego miesiączkowania, polegający na przedostawaniu się krwi miesiączkowej wraz z komórkami endometrium przez jajowody do jamy otrzewnej. Ponieważ zjawisko to obserwuje się również u zdrowych kobiet, uważa się, że do rozwoju choroby konieczne jest współistnienie innych czynników sprzyjających implantacji i przetrwaniu komórek endometrialnych.
W patogenezie choroby kluczowe znaczenie mają hormony płciowe, zwłaszcza estrogeny, które stymulują rozwój ognisk endometrialnych oraz sprzyjają ich utrzymywaniu się i progresji. Przedłużona ekspozycja na endogenne estrogeny zwiększa ryzyko rozwoju endometriozy. Jest związana m.in. z wczesnym wystąpieniem pierwszej miesiączki, krótkimi cyklami miesiączkowymi, późną menopauzą czy otyłością. Eliminację komórek endometrium obecnych poza jamą macicy mogą dodatkowo utrudniać zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego, co sprzyja ich implantacji i przewlekłemu procesowi zapalnemu.
Istotną rolę w rozwoju choroby odgrywają predyspozycje rodzinne. U kobiet, u których endometriozę rozpoznano u krewnej pierwszego stopnia, ryzyko zachorowania wzrasta nawet kilkukrotnie. Badania genetyczne wykazały obecność określonych wariantów genów zwiększających podatność na chorobę, a nasilenie obciążenia genetycznego może korelować z cięższym przebiegiem endometriozy.
Na ryzyko zachorowania wpływają także czynniki środowiskowe, w tym ekspozycja na substancje zaburzające funkcjonowanie układu dokrewnego, takie jak dioksyny czy polichlorowane bifenyle. Związki te mogą nasilać reakcje zapalne i zwiększać inwazyjność tkanki endometrialnej. Do innych czynników ryzyka zalicza się zaburzenia odpływu krwi miesiączkowej, nieurodzenie dziecka, niską masę ciała, krótkie cykle miesiączkowe (trwające mniej niż 27 dni), spożywanie alkoholu, a nawet określone cechy fenotypowe, takie jak liczne znamiona czy piegi. Z kolei aktywność fizyczna, długotrwała laktacja oraz liczne ciąże wykazują działanie ochronne i wiążą się ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju endometriozy.
Objawy endometriozy u kobiet
Objawy endometriozy są zróżnicowane i mogą mieć różne nasilenie, a ich charakter nie zawsze odzwierciedla stopień zaawansowania choroby. Najczęściej zgłaszanym problemem jest ból zlokalizowany w obrębie miednicy mniejszej. Endometrioza powoduje ból miednicy i bolesne miesiączki, które często nie ustępują po standardowych lekach przeciwbólowych.
Bolesne miesiączki są jednym z najbardziej typowych objawów endometriozy i mogą pojawić się nawet u tych kobiet, które wcześniej nie doświadczały tego typu dolegliwości. Ból może promieniować do okolicy lędźwiowej, krzyżowej lub kończyn dolnych.
Częstym objawem jest także przewlekły ból (definiowany jako ból utrzymujący się przez co najmniej 6 miesięcy) występujący niezależnie od fazy cyklu miesiączkowego. Wiele pacjentek skarży się również na ból podczas stosunku, określany jako dyspareunia.
W przebiegu endometriozy mogą występować zaburzenia cyklu miesiączkowego, w tym obfite lub przedłużone krwawienia miesiączkowe, a także plamienia i krwawienia acykliczne (czyli mające miejsce poza cyklem). U części kobiet pojawiają się dodatkowe objawy, takie jak zmęczenie, wzdęcia, dolegliwości jelitowe (biegunka, zaparcia lub ich naprzemienne występowanie) oraz objawy ze strony układu moczowego, np. częstomocz czy parcia naglące.
U części kobiet endometrioza przebiega skąpoobjawowo i bywa rozpoznawana przypadkowo, np. podczas badania ginekologicznego lub zabiegu operacyjnego z innej przyczyny. Niekiedy jedynym objawem choroby jest obniżona płodność.
Jak rozpoznać endometriozę? Diagnostyka i badania
Diagnostyka endometriozy opiera się na połączeniu dokładnego wywiadu, oceny objawów klinicznych oraz wyników badań fizykalnych, obrazowych i operacyjnych. Proces rozpoznania bywa trudny i często długotrwały, ponieważ objawy choroby są nieswoiste i mogą przypominać inne schorzenia ginekologiczne lub pozaginekologiczne.
Podstawą wstępnej oceny pacjentki jest badanie fizykalne, w tym badanie ginekologiczne, podczas którego lekarz ocenia położenie, wielkość i ruchomość macicy oraz przydatków, a także obecność bolesności, guzków lub ograniczenia ruchomości narządów miednicy mniejszej.
W diagnostyce obrazowej kluczową rolę odgrywa USG transwaginalne, które jest badaniem pierwszego wyboru. Pozwala ono m.in. na wykrycie torbieli endometrialnych jajników. W wybranych przypadkach, zwłaszcza przy podejrzeniu zajęcia jelit lub innych struktur, wykonuje się również USG przezodbytnicze.
Szczególną uwagę zwraca się też na więzadła krzyżowo-maciczne i przegrodę odbytniczo-pochwową, które są częstym miejscem lokalizacji ognisk endometriozy.
Uzupełnieniem diagnostyki obrazowej jest rezonans magnetyczny miednicy (MRI), który umożliwia dokładniejsze zobrazowanie rozległości zmian i tzw. mapowanie ognisk choroby przed planowanym leczeniem operacyjnym.
Ostateczne rozpoznanie endometriozy opiera się na ocenie zmian w trakcie zabiegu operacyjnego. Laparoskopia diagnostyczna jest uznawana za złoty standard w rozpoznawaniu choroby, ponieważ pozwala na bezpośrednie uwidocznienie ognisk endometriozy, ocenę ich lokalizacji i zaawansowania oraz jednoczesne pobranie materiału do badania. Laparoskopia umożliwia potwierdzenie diagnozy, zwłaszcza w niejednoznacznych przypadkach. Warunkiem pewnego rozpoznania jest potwierdzenie obecności tkanki endometrialnej w badaniu mikroskopowym. Kluczową rolę odgrywa więc histopatologia, badanie histologiczne wycinków pobranych podczas laparoskopii, które pozwala na jednoznaczne rozpoznanie endometriozy.
Klasyfikacja i stopnie zaawansowania choroby
Klasyfikacja ASRM (American Society for Reproductive Medicine) jest najczęściej stosowanym, ustandaryzowanym systemem oceny stopnia zaawansowania endometriozy. Opiera się na śródoperacyjnej ocenie rodzaju, rozległości i lokalizacji zmian chorobowych, dokonywanej podczas laparoskopii, która pozostaje złotym standardem diagnostycznym. Celem tej klasyfikacji jest ujednolicenie opisu choroby oraz usprawnienie komunikacji między specjalistami zajmującymi się diagnostyką i leczeniem endometriozy.
System ASRM uwzględnia punktową ocenę wielkości, liczby i lokalizacji zmian, głębokości ich naciekania, czy są to zmiany powierzchowne czy ogniska głębokie, a także obecność i rozległość zrostów oraz zajęcie jajników i otrzewnej. Na podstawie sumy uzyskanych punktów wyróżnia się cztery stopnie zaawansowania choroby: stopień I (minimalny), stopień II (łagodny), stopień III (umiarkowany) oraz stopień IV (ciężki). Klasyfikacja ta odzwierciedla stopień zaawansowania zmian anatomicznych, jednak nie wykazuje jednoznacznej korelacji z nasileniem dolegliwości bólowych ani z ryzykiem niepłodności, co stanowi jedno z jej głównych ograniczeń klinicznych.
Leczenie endometriozy – metody farmakologiczne i chirurgiczne
Leczenie endometriozy obejmuje postępowanie farmakologiczne oraz chirurgiczne, a wybór metody zależy od nasilenia objawów, wieku pacjentki, planów rozrodczych oraz skuteczności wcześniejszego leczenia. Celem terapii jest przede wszystkim kontrola bólu, zahamowanie aktywności choroby oraz poprawa jakości życia. Ze względu na przewlekły i nawrotowy charakter choroby leczenie endometriozy często jest długoterminowe.
Podstawą leczenia zachowawczego jest terapia hormonalna. Najczęściej stosuje się estrogenowo-progestagenową antykoncepcję hormonalną, która pozwala zmniejszyć dolegliwości bólowe i ograniczyć aktywność ognisk endometriozy. Alternatywą są progestageny, które hamują wzrost ognisk endometrialnych i prowadzą do ich stopniowej atrofii, a także analogi GnRH i danazol. Leki z tej grupy są skuteczne w leczeniu bólu, jednak ich stosowanie ograniczają działania niepożądane związane z hipoestrogenizmem. Leczenie hormonalne łagodzi objawy choroby, jednak po jego zakończeniu dolegliwości mogą nawracać.
W leczeniu objawowym bólu często wykorzystuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne, które zmniejszają jego nasilenie, ale nie wpływają na przyczynę choroby.
Leczenie operacyjne jest rozważane u kobiet z nasilonym bólem miednicy, niepłodnością, torbielami endometrialnymi jajników lub głęboko naciekającą postacią choroby. Podstawową metodą zabiegową jest laparoskopia, która umożliwia precyzyjne usunięcie zmian przy minimalnej inwazyjności. Zabieg polega na resekcji ognisk endometriozy, usunięciu zrostów oraz przywróceniu prawidłowych stosunków anatomicznych w miednicy mniejszej.
W wybranych, ciężkich przypadkach, zwłaszcza u kobiet nieplanujących ciąży i przy braku odpowiedzi na inne metody, stosuje się leczenie radykalne polegające na usunięciu macicy z przydatkami. Decyzja o takim postępowaniu jest indywidualna i musi być poprzedzona dokładną analizą korzyści oraz ryzyka.
Endometrioza a płodność i ciąża
Częstym źródłem niepokoju jest związek między endometriozą a niepłodnością. Endometrioza bowiem negatywnie wpływa na płodność. Chorobę wykrywa się u znacznego odsetka pacjentek diagnozowanych z powodu obniżonej płodności.
U wielu pacjentek z endometriozą pojawiają się problemy z zajściem w ciążę. Mechanizmy tego zjawiska są złożone. Zaawansowana choroba i zrosty mogą prowadzić do zaburzenia anatomii narządów rodnych, co utrudnia transport komórki jajowej i plemników. Typowymi problemami są zrosty jajowodów oraz ograniczona ruchomość jajników. Ponadto, przewlekły stan zapalny może niekorzystnie wpływać na jakość komórek rozrodczych i proces zapłodnienia, a także na receptywność endometrium, czyli zdolność błony śluzowej macicy do zagnieżdżenia zarodka.
U części kobiet istotnym czynnikiem jest także obniżona rezerwa jajnikowa, zwłaszcza w przypadku obecności torbieli endometrialnych jajników oraz u pacjentek po interwencjach chirurgicznych w obrębie jajnika. Obniżona rezerwa jajnikowa oznacza zmniejszoną liczbę i jakość komórek jajowych w jajnikach w stosunku do wieku kobiety, co przekłada się na mniejsze szanse na spontaniczne zajście w ciążę.
Jeżeli pomimo leczenia i czasu starań nie udaje się zajść w ciążę, rozważa się metody wspomaganego rozrodu, w tym in vitro. U wielu pacjentek, zwłaszcza z zaawansowaną chorobą lub dodatkowymi czynnikami niepłodności, rekomenduje się właśnie IVF, czyli in vitro, zapłodnienie pozaustrojowe. Procedura polega na uzyskaniu komórek jajowych, zapłodnieniu ich w warunkach laboratoryjnych, a następnie przeniesieniu zarodka do jamy macicy, czyli wykonaniu embriotransferu.
Dane dotyczące wpływu endometriozy na przebieg ciąży nie są jednoznaczne. Z kolei sama ciąża nie leczy endometriozy – może jedynie u części pacjentek czasowo hamować aktywność zmian i złagodzić objawy.
Powikłania nieleczonej endometriozy
Powikłania endometriozy wynikają przede wszystkim z przewlekłego stanu zapalnego, krwawień oraz postępujących zmian bliznowatych i zrostów w obszarze miednicy mniejszej. Brak leczenia prowadzi do przewlekłego bólu i niepłodności, a utrzymujące się dolegliwości mogą z czasem narastać i coraz silniej ograniczać codzienne funkcjonowanie.
Jednym z najczęstszych i najbardziej obciążających następstw choroby jest przewlekły ból, który najczęściej obejmuje miednicę, podbrzusze oraz okolicę lędźwi, Może nasilać się podczas miesiączki, współżycia czy wypróżniania. Długotrwały ból i nieprzewidywalność objawów często prowadzą do ograniczenia aktywności zawodowej i społecznej oraz pogorszenia jakości życia.
Nieleczona endometrioza sprzyja powstawaniu zmian w jajnikach, w tym torbieli endometrialnych, określanych potocznie jako torbiele czekoladowe. Są to torbiele wypełnione gęstą, ciemną treścią będącą następstwem nawracających krwawień w obrębie ogniska. Obecność torbieli endometrialnych często wiąże się z nasileniem bólu, większym ryzykiem nawrotów oraz pogorszeniem funkcji jajnika, co dodatkowo utrudnia zajście w ciążę.
Kolejnym istotnym powikłaniem są zrosty, czyli pasma bliznowatej tkanki tworzące się w wyniku przewlekłego zapalenia i podrażnienia. Zrosty mogą powodować trwałe zmiany anatomiczne, ograniczać ruchomość jajników i jajowodów oraz zaburzać ich funkcje, co sprzyja obniżeniu płodności. Zmiany zrostowe mogą także prowadzić do powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Pojawiają się zaburzenia motoryki jelit, wzdęcia, zaparcia lub biegunki oraz ból przy wypróżnianiu. W skrajnych przypadkach dochodzić może nawet do niedrożności jelit. W przypadku zajęcia układu moczowego mogą pojawiać się dolegliwości przy oddawaniu moczu, częstomocz czy parcia naglące.
Nie należy pomijać konsekwencji psychicznych endometriozy. Wieloletni ból, ograniczenia w życiu intymnym oraz stres związany z płodnością zwiększają ryzyko zaburzeń nastroju, w tym depresji i stanów lękowych.
Życie z endometriozą – dieta, aktywność, wsparcie
Wprowadzenie zmian w stylu życia, obejmujących modyfikację diety, redukcję bodźców stresowych, dbałość o odpowiednią ilość snu oraz regularną aktywność fizyczną, stanowi istotny element wspierający leczenie endometriozy i poprawę jakości życia. Styl życia łagodzi objawy endometriozy, choć działania te bywają często bagatelizowane jako zbyt proste.
Endometrioza a dieta: dla wielu pacjentek korzystna okazuje się tzw. dieta przeciwzapalna, czyli sposób żywienia oparty na spożywaniu dużej ilości warzyw i owoców, produktów pełnoziarnistych, roślin strączkowych, orzechów, pestkek, ryb morskich, oliwy z oliwek oraz ziół i przypraw. Jednocześnie zaleca się ograniczenie żywności wysokoprzetworzonej, nadmiaru cukru, tłuszczów trans i dużej ilości czerwonego mięsa, ponieważ u części kobiet takie produkty mogą wiązać się z pogorszeniem samopoczuciem i nasileniem dolegliwości jelitowych. Zmiany najlepiej jest wprowadzać stopniowo, obserwować reakcje organizmu, a także rozważyć konsultację z dietetykiem, zwłaszcza przy współistniejących objawach ze strony przewodu pokarmowego, takich jak wzdęcia, biegunki czy zaparcia. U części pacjentek, u tych, które cierpią na dolegliwości podobne do zespołu jelita drażliwego (IBS), pomocne bywa czasowe wprowadzenie diety low-FODMAP prowadzone pod opieką specjalisty.
Równie istotna jest regularna aktywność fizyczna. Wiele kobiet świetnie toleruje formy ruchu o umiarkowanej intensywności, takie jak spacery, pływanie czy spokojny trening ogólnorozwojowy, a także ćwiczenia oddechowe, które wspierają pracę jelit, zmniejszają napięcie mięśniowe i poprawiają jakość snu. Wśród aktywności często wybieranych przez pacjentki znajduje się joga, zwykle w wersji łagodnej, nastawionej na rozluźnienie, pracę z oddechem i uważność. Część badań naukowych sugeruje możliwość redukcji bólu i poprawę jakości życia, ale wyniki są na tyle zróżnicowane, że te metody warto traktować jako uzupełnienie leczenia, a nie jego zamiennik. U wielu pacjentek duże znaczenie odnajduje fizjoterapia (zwłaszcza ćwiczenie mięśni dna miednicy).
Endometrioza jest chorobą przewlekłą, która może stanowić istotne obciążenie psychiczne, dlatego ważnym elementem opieki nad pacjentką jest również wsparcie emocjonalne. U części kobiet pomocna okazuje się psychoterapia, zwłaszcza w przypadku występowania stanów lękowych, obniżonego nastroju lub zaburzeń snu. Istotną rolę odgrywa także wsparcie społeczne – rozmowy z bliskimi, udział w grupach wsparcia oraz kontakt z innymi pacjentkami mogą znacząco poprawiać samopoczucie i dawać poczucie zrozumienia.
Endometrioza u nastolatek – pierwsze objawy i diagnoza
Endometrioza u młodych dziewcząt jest problemem znacznie częstszym niż sądzono przez lata, a jej pierwsze objawy bardzo często pojawiają się już w okresie dojrzewania. Typowym objawem endometriozy u nastolatek są przede wszystkim bolesne miesiączki. Ból bywa bardzo silny i często nie ustępuje po standardowym leczeniu przeciwbólowym. Charakterystyczne jest również to, że ból nie zawsze ogranicza się wyłącznie do dni krwawienia, lecz może występować także pomiędzy miesiączkami, przybierając postać przewlekłego bólu miednicy.
Poza bolesnymi miesiączkami mogą pojawiać się dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego lub układu moczowego, takie jak wzdęcia, zaparcia, biegunki, ból przy wypróżnianiu czy dyskomfort podczas oddawania moczu, zwłaszcza w okresie okołomiesiączkowym. U części młodych pacjentek obserwuje się także przewlekłe zmęczenie, bóle pleców, nudności oraz obniżonenie nastroju. Takie dolegliwości często prowadzą do nieobecności w szkole, ograniczenia aktywności fizycznej i pogorszenia funkcjonowania społecznego.
Jednym z największych problemów w przypadku młodych pacjentek jest opóźnione rozpoznanie choroby. Endometrioza u nastolatek bywa przez długi czas bagatelizowana, ponieważ silny ból menstruacyjny jest traktowany jako normalny element dojrzewania. Zarówno same pacjentki, jak i ich otoczenie, a czasem również personel medyczny, mogą normalizować objawy, co skutkuje wieloletnim opóźnieniem diagnozy. Im młodszy wiek wystąpienia dolegliwości, tym częściej obserwuje się trudności w postawieniu właściwej diagnozy.
Proces diagnostyki endometriozy u nastolatek wymaga więc szczególnej uważności. Kluczowe znaczenie ma dokładny wywiad, uwzględniający m.in. czas pojawienia się pierwszej miesiączki (wczesna menarche, czyli pierwsza miesiączka, zwiększa ryzyko endometriozy), czas wystąpienia pierwszych objawów, ich związek z cyklem miesiączkowym, nasilenie bólu oraz wpływ dolegliwości na codzienne funkcjonowanie. Badanie fizykalne i badania obrazowe, takie jak badanie ultrasonograficzne, mogą pomóc w wykluczeniu innych przyczyn bólu, jednak prawidłowe wyniki wcale nie wykluczają endometriozy, zwłaszcza we wczesnych stadiach choroby.
Wczesne rozpoznanie endometriozy u młodych dziewcząt ma ogromne znaczenie, ponieważ umożliwia szybkie wdrożenie leczenia, a przez to ograniczenie progresji choroby i zmniejszenie ryzyka długofalowych konsekwencji, takich jak przewlekłe bóle czy problemy z płodnością w przyszłości.
Leczenie endometriozy u nastolatek obejmuje postępowanie farmakologiczne, chirurgiczne oraz leczenie przeciwbólowe i wsparcie psychologiczne, a jego celem jest przede wszystkim złagodzenie dolegliwości, ograniczenie progresji choroby oraz zachowanie potencjału rozrodczego. W leczeniu operacyjnym metodą z wyboru pozostaje laparoskopia, która jednocześnie umożliwia ostateczne potwierdzenie rozpoznania, usunięcie widocznych ognisk endometriozy oraz uwolnienie zrostów w obrębie miednicy mniejszej.
Bibliografia
- Kędzia, M., Basta, P., Czajkowski, K., Gogacz, M., Spaczyński, R., Mroczkowska, B., … & Sieroszewski, P. (2024). Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników dotyczące postępowania u kobiet z endometriozą. Ginekologia i Perinatologia Praktyczna, 9(2).
- Grzegorz H Bręborowicz, Beata Banaszewska: Położnictwo i ginekologia. T. 2, Ginekologia. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2007, s. 875–886. ISBN 978-83-200-3541-4 (t. 2).
- Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril. 1997 May;67(5):817-21. doi: 10.1016/s0015-0282(97)81391-x. PMID: 9130884.
- Shim, J. Y. et al. Evaluation and Management of Endometriosis in the Adolescent. Obstet Gynecol 143, 44–51 (2024).
- Habib, N. et al. Impact of lifestyle and diet on endometriosis: a fresh look to a busy corner. Prz Menopauzalny 21, 124–132 (2022).
- Navarro, R., Poder, L., Sun, D. & Jha, P. Endometriosis in pregnancy. Abdom Radiol (NY) 45, 1741–1753 (2020).
- Vigano, P., Corti, L. & Berlanda, N. Beyond infertility: obstetrical and postpartum complications associated with endometriosis and adenomyosis. Fertil Steril 104, 802–812 (2015).
- Gonçalves, A. V., Barros, N. F. & Bahamondes, L. The Practice of Hatha Yoga for the Treatment of Pain Associated with Endometriosis. J Altern Complement Med 23, 45–52 (2017).
